Oligometástasis y oligorrecurrencia en el cáncer del pulmón: ¿estados cercanos a la muerte?

Miguel Emilio García Rodríguez; Bárbaro Armas Pérez; Karina Armas Moredo; Gretel Álvarez  Escalante

Oligometástasis y oligorrecurrencia en el cáncer del pulmón: ¿estados cercanos a la muerte?

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

Oligometástasis y oligorrecurrencia en el cáncer del pulmón: �estados cercanos a la muerte?

Oligometastases and oligo-recurrence of lung cancer, are they conditions pointing to death?

Dr. C. Miguel Emilio García Rodríguez,^I Dr. Bárbaro Armas Pérez,^II Dra. Karina Armas Moredo,^II Dra. Gretel Álvarez Escalante ^I

^I Universidad de Ciencias Médicas de Camagüey. Camagüey, Cuba.
^II Hospital Provincial Universitario "Amalia Simoni Argilagos". Camagüey, Cuba.

RESUMEN

Los pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas metastásico tienen un mal pronóstico. En la actualidad se discute acerca de un grupo de estos pacientes con lesiones sincrónicas o metacrónicas que pueden sobrevivir largo tiempo después extirpadas la lesión primaria y sus metástasis -la gran mayoría, de localización cerebral y adrenal-. Al respecto se realizó una revisión exhaustiva de la bibliografía enfocada en el estado metastásico del carcinoma pulmonar de células no pequeñas. Se consultaron diferentes bases de datos (Pubmed, Medline, Ebsco, Cochrane, Redalyc) y se revisaron las evidencias científicas sobre el tema. Se pudo concluir que las metástasis y recurrencias en los pacientes con cáncer pulmonar han sido consideradas como estados cercanos a la muerte. Estos pacientes han sido tratados como grupo con terapias sistémicas; sin embargo, la cirugía se mantiene como una opción de tratamiento que refuerza la "teoría de la semilla y la tierra".

Palabras clave: cáncer del pulmón, metástasis, recurrencias, tratamiento, cirugía.

ABSTRACT

The metastatic non-small-cell lung cancer patients have a poor prognosis. Present debates discuss a group of these patients with synchronous or metachronous lesions that can survive for a long period of time after removing the primary lesion, and its metastases of cerebral and adrenal location in vast majority. In this regard, an extensive literature review focused on the metastatic condition of the non small cell lung cancer was made. Databases such as Pubmed, Medline, Ebsco, Cochrane and Redalyc were consulted and scientific evidence on this topic was analyzed. It was concluded that metastases and recurrences found in patients suffering pulmonary cancer have been considered as conditions pointing to death. These patients have been treated with systemic therapies as a group. The surgery remains a therapeutic option, reinforcing the theory of "the seed and the soil"

Keywords: lung cancer, metastasis, recurrences, treatment, surgery

INTRODUCCIÓN

Cada año, entre 1,35 y 1,8 millones de personas son diagnosticadas y mueren de cáncer pulmonar (CP). La variedad no microcítica o de células no pequeñas (CPCNP) ocupa alrededor del 85 % con una media de supervivencia global a los 5 años de un 15 %, lo cual está condicionado por la etapa en que se encuentre la enfermedad en el momento del diagnóstico, y se distribuye individualmente de la siguiente manera: 49 % para etapas tempranas, 16 % para etapas localmente avanzadas y 2 % para etapas metastásicas.^{1, 2}

Diversas son las situaciones que enfrenta un cirujano después de haber tratado quirúrgicamente a un paciente con CP. A nuestro juicio, la más desafiante está relacionada con las recurrencias y las metástasis.² Diferentes investigaciones^2-5 muestran la recurrencia a los 5 años en dos extremos: en uno de ellos se encuentran las etapas tempranas del CPCNP completamente resecado (etapas I, II-N0 y II-N1 con 16, 39 y 46 % respectivamente),³ y en el otro se encuentran pacientes en etapa IIIa-N2 con una supervivencia a los 5 años entre el 10 y el 15 %, la cual desciende más para aquellos con gran masa tumoral mediastínica y oscila entre un 2 y un 5 %.^2-4

En general, los pacientes con nódulos metastásicos de un CPCNP, regionales o a distancia, tienen un mal pronóstico.⁵ Sin embargo, en la actualidad se discute acerca de un selecto grupo de pacientes, los cuales, con lesiones metastásicas sincrónicas o metacrónicas, pueden sobrevivir un largo tiempo después de la resección de la lesión primaria y sus metástasis, la gran mayoría, de localización cerebral y adrenal.⁶

SÉPTIMA EDICIÓN DE LA CLASIFICACIÓN TNM

Existen varios subgrupos de pacientes con CPCNP metastásico,^{3, 4} y está bien argumentado que los pacientes con nódulos malignos adicionales en el mismo lóbulo o en otro(s) homolateral(es) diferentes de la localización de la lesión primaria tienen mejor pronóstico que los demás grupos mencionados, lo que conllevó a actualizar y mejorar la 6^.ta edición del TNM.^{7, 8} La International Association for Estudy of Lung Cancer de acuerdo con la International Union Against Cancer y el American Joint Committee on Cancer crearon un comité internacional de estadificación que recogió retrospectivamente los datos de 100 869 pacientes diagnosticados en el período de 1990 a 2000 y que fueron seguidos clínicamente al menos durante 5 años.⁷

En total, fueron elegidos 81 495 enfermos que cumplieron con los criterios de selección. Habían recibido los siguientes tratamientos:

Cirugía (41 %).
Quimioterapia (23 %).
Radioterapia (11 %).
Alguna combinación de los tratamientos anteriores (25 %).

Los hallazgos de este estudio que constituyeron recomendaciones para cambiar algún componente -T (tumor), N (ganglios) o M (metástasis)- fueron validados internamente (por región geográfica y tipo de base de datos) y externamente con enfermos del registro Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) estadounidense.^{2, 4, 6}Los pacientes estudiados presentaron las siguientes tasas de supervivencia respectivamente a 1 y 5 años: T4 cualquier N, M0, 53 y 16 %; diseminación pleural, 45 y 6 %; nódulo(s) pulmonar(es) contralateral(es), 46 y 3 %, y metástasis a distancia, 22 y 1 %; en este último caso, con unas cifras de supervivencia significativamente inferiores a las de los previamente citados.

Con tales referencias se decidió subdividir el componente M en M1a (presencia de diseminación pleural o nódulo(s) pulmonar(es) contralateral(es) y M1b (metástasis a distancia) (tabla 1).^{7,
8}

Sin embargo, determinar si los nódulos pulmonares son primarios o metastásicos es motivo de controversia. Existen varios criterios, de los cuales los más aceptados son los de Martini y Melamed (tabla 2).^{9, 10}

OLIGOMETÁSTASIS Y OLIGORRECURRENCIA

En ocasiones es difícil enunciar conceptos relacionados con las metástasis y las recurrencias, sobre todo cuando nos referimos a estados límites, y más aún cuando la esencia de su significado está dada por aquellos subgrupos de pacientes en los que el tratamiento definitivo es posible. Como resultado de estudios realizados en décadas pasadas^{15, 16} se han identificado pacientes con enfermedad subclínica y factores pronósticos favorables a los cuales se les aplican estrategias de tratamiento óptimas y personalizadas (basadas en terapias locales y sistémicas agresivas), y han tenido una larga supervivencia.^{3, 14}

Los conceptos de oligometástasis y oligorrecurrencia fueron propuestos por Hellman y Wechselbaum en 1995,¹⁵ y revisados por Niibe y Hayakawa en el 2006.¹⁴El concepto de oligometástasis está relacionado con aquel paciente que tiene de 1-5 metástasis o lesión recurrente que pudiera ser tratado con terapias locales (cirugía, radioterapia y ablación por radiofrecuencia) logrando una larga supervivencia o curación; sin embargo, la lesión primaria no está controlada. Las oligometástasis sincrónicas¹⁷(sync-oligometastasis) tienen una lesión primaria activa pero controlable, por lo que el control del tumor primario se convierte en el factor pronóstico más importante.

Niibe y cols.¹⁴ propusieron el concepto de oligorrecurrencia para vencer este problema. La oligorrecurrencia, por su parte, está relacionada con aquel paciente que tiene de 1-5 metástasis (una mejor) o lesiones recurrentes metacrónicas que pudieran ser tratadas con terapias locales, pero, a diferencia del concepto anterior, la lesión primaria se encuentra controlada.^{14, 16,17}

El logro de una buena supervivencia en la oligometástasis y oligorrecurrencia depende del tipo de tumor y del tipo de órgano afectado. Estos hechos se basan en la "teoría de semilla y la tierra", así como en los múltiples pasos de la progresión del cáncer.^11-13Descrita por primera vez por Paget en 1889,¹¹ esta teoría permanece como una idea aceptada en la biología y oncología modernas, y desde entonces ha sido ampliamente desarrollada.^{12, 13}

La teoría explica la diseminación metastásica de un tumor, así como la interacción entre las células metastásicas (semilla) y el hospedero orgánico (tierra). Tal interacción célula-huésped se basa en teorías hormonales, genéticas y en hallazgos moleculares que han traído aparejadas sugerencias de diferentes modelos de metástasis. Según estos modelos, los tumores primarios contienen disímiles células con potenciales metastásicos distintos, en localizaciones y número, y en las diferentes etapas tumorales expresan características genéticas que muestran en su desarrollo la capacidad de metastatizar órganos específicos.^{12, 13}

Mecanismos fisiopatológicos propuestos para la enfermedad oligometastásica

Varios investigadores^{14, 16,
18, 19} han intentado dilucidar el mecanismo biológico de la enfermedad oligometastásica, el cual se resume en dos estudios realizados por Hellman y Weichselbaum.²⁰ Estos describen los múltiples pasos de las metástasis, influenciados a la vez por diferentes factores que se exponen a continuación como lo resumieron Gupta y Massagué.²¹

Fenotipo agresivo:

Invasividad.
Un medio favorable debido a factores como la angiogénesis y la inflamación.
Intravasación.
Incremento de la permanencia y circulación de la célula tumoral en la sangre debido a su adhesión y asociación a las plaquetas.
Un medio favorable a distancia.
Asentarse en un medio predestinado.
Extravasación por motilidad y remodelación vascular.
Supervivencia en el sitio a distancia.
Cancerización del estroma y colonización en el sitio a distancia.

Clasificación de la oligometástasis y la oligorrecurrencia

La historia natural de la diseminación metastásica quizás avanza por pasos, y el estado oligometastásico existe cuando las metástasis son limitadas en número y localización, lo cual posibilita que puedan ser tratadas con terapias locorregionales.^21,22-26 En otros casos, cuando la enfermedad subclínica ha sido erradicada por terapias sistémicas, las metástasis clínicamente aparentes quizás sean consideradas como oligometástasis residuales, las cuales pueden servir como un futuro "nido" de diseminación.^14,22

Ahora bien, lo que diferencia un estado de otro es el control del tumor primario, lo cual en algunas series^13-15 se describe como un factor pronóstico favorable. La clasificación de oligometástasis y oligorrecurrencia propuesta por Niibe-Onishi-Chang²⁶(tabla 3) -que incluye además las polimetástasis, con peor pronóstico que las anteriores- es la única que hallamos en la búsqueda bibliográfica, pero que a nuestro juicio brinda una herramienta orientadora ante a estos pacientes de difícil clasificación y tratamiento.

En la tabla anterior se refleja cómo aquellos pacientes con una o dos metástasis y recurrencias en algunas localizaciones tienen mejor pronóstico que aquellos con tres a cinco metástasis y recurrencias. Los pacientes con oligorrecurrencias de un CPCNP en el cerebro y suprarrenales tienen mejor supervivencia, como aquellos con metástasis pulmonares y hepáticas de un cáncer de colon y recto. Por su parte, los pacientes con metástasis de un carcinoma de células renales tienen una supervivencia relativamente favorable, como aquellos con oligometástasis sincrónicas en el cerebro o suprarrenal. Lo mismo sucede en el cáncer de colon, de recto, de células renales y de mama. Sin embargo, los pacientes con oligorrecurrencias y oligometástasis de cáncer de páncreas, melanoma y sarcoma se mantienen con un mal pronóstico, como aquellos con un estado polimetastásico.

TRATAMIENTO

La resección anatómica permanece aún como el único método de tratamiento curativo del CPCNP no solamente para pacientes en estadios tempranos (IA, IB y IIA, IIB),²⁷^{, 28} sino también para aquellos en estadios localmente avanzados (casos seleccionados en el estadio IIIA).^{6, 7, 29, 30} A pesar de la resección completa, la recurrencia ocurre en el rango del 30 al 77 %,³¹ y es la invasión nodal el factor pronóstico más importante que influye en la recurrencia tumoral.²⁹

Estudios recientes^23-2) han hallado otros factores pronósticos como son la invasión intratumoral de los vasos sanguíneos (IVI por sus siglas en inglés),²³ la invasión intratumoral de linfáticos (ILI por sus siglas en inglés),²⁴ la invasión de la pleura visceral, la invasión perineural, el índice mitótico y la atipia tumoral,²⁵ la necrosis tumoral, el grado histológico y la talla tumoral.^{23, 25} Sin embargo, no es frecuente que se concluya acerca de estos factores pronósticos para la recurrencia tumoral en los pacientes que reciben una resección completa por CP. Pacientes con uno o más factores pronósticos quizás se benefician de la quimioterapia adyuvante incluso cuando la invasión nodal es negativa.^{29,
30}

Se necesita una mejor estratificación del riesgo del CP.^{6, 7} Con una incidencia casi igual de casos diagnosticados y fallecidos, como se expuso al principio de esta revisión, globalmente cada año se convierte en uno de los cánceres más letales que existen.¹La supervivencia tiene una variabilidad, según la etapa del diagnóstico, de un 73 % para la etapa IA y de un 2 % para la etapa 4, y la mayoría de ellos están representados por los que reciben cirugía como parte del arsenal terapéutico. Sin embargo, aquellos pacientes que son evaluados dentro del sistema TNM en una etapa IA (entre el 29 y el 48 % con enfermedad N0), recurren y mueren dentro de los 5 años del diagnóstico.³⁰ Sintetizando lo anterior, la bibliografía recoge que los índices de recurrencia son: 40 % local, 40 % sistémico y 20 % una combinación de los anteriores.³¹

Estos resultados se deben al menos a tres causas:²⁹^{, 30, 32}heterogeneidad biológica de los tumores, las limitaciones de las herramientas para la estadificación y pronóstico, así como su mala aplicación dentro del sistema TNM.Lo anterior sustenta la calidad de la resección quirúrgica en un paciente con CP.^{6, 7, 33} Las recurrencias tanto locales como sistémicas permanecen como el principal fallo después de la cirugía.³²

En el análisis de la base de datos del 2000-2004 del SEER² se puede observar que un total de 777 136 de 1 190 322 cánceres de órganos sólidos recibieron cirugía como parte de su tratamiento, y que el incremento de la supervivencia más considerable se observó en aquellos pacientes con CPCNP que recibieron cirugía, comparados con aquellos que no la recibieron (llegó a alcanzar la diferencia de 11 veces).^34-36A pesar de todo lo anterior y el mal pronóstico que tienen los pacientes que presentan recurrencias después de la intervención quirúrgica, la supervivencia a los 5 años permanece más alta que en quienes no reciben cirugía inicialmente.³³

En la vasta bibliografía científica sobre el tema está claro y bien documentado que la cirugía depende de la estadificación clínica y es considerada el tratamiento de elección en pacientes con CPCNP en estadios I y II.^{6, 7, 29, 30} Sin embargo, para la enfermedad metastásica la terapia estándar consiste en regímenes dobles de quimioterapia (cisplatino y docetaxel), con los que se han demostrado resultados superiores a los de la última década. Aun así, solo un 30 % de los pacientes responden con una media de supervivencia a partir del diagnóstico de 1 año.³⁴ Peor aún es la respuesta a la segunda línea de tratamiento quimioterapéutico, donde se documentan resultados tan bajos como un 7 a 11 % y una media de supervivencia de 8 meses.^{35, 36}

CONCLUSIONES

Los cirujanos tenemos la oportunidad de influir en tres áreas del cuidado de los pacientes con CP: preoperatorio, intraoperatorio y posoperatorio. Una mejor asistencia preoperatoria combinada con terapias neoadyuvantes para el CP ha sido y es constantemente evaluada.^{6, 7} Quizás tengan importantes efectos profilácticos técnicas intraoperatorias para examinar los márgenes quirúrgicos, destruir la enfermedad residual y detectar nódulos linfáticos metastásicos,³⁷ pruebas rápidas de reacción en cadena de la polimerasa, terapias fotodinámicas intraoperatorias, linfadenectomías en cualquiera de sus variantes, y por último, aproximaciones inmunoterapéuticas para alterar o cambiar la inmunidad perioperatoria y así limitar las recurrencias.^{38, 39}La terapia en estos casos debe ir encaminada a convertir las oligometástasis en oligorrecurrencia (controlando el tumor primario),¹⁴ y así ofrecer a estos pacientes una luz en la oscuridad de esta terrible enfermedad.

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Recibido: 12 de febrero de 2013.
Aprobado: 16 de marzo de 2013.

Dr. C. Miguel Emilio García Rodríguez. Universidad de Ciencias Médicas de Camagüey. Camagüey, Cuba. Correo electrónico: grmiguel@finlay.cmw.sld.cu

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